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La historia tiene lugar unos diez años después de los eventos del juego original. Los pasillos de Rapture vuelven a resonar con los horrores del pasado. A lo largo de la costa del Atlántico, un monstruo está secuestrando niñas y llevándolas bajo el mar a la ciudad hundida. Los jugadores asumen el papel de un Big Daddy y exploran la ciudad en busca de respuestas.
El modo multijugador de BioShock 2 ofrece una experiencia única y amplía el alcance de la ficción original. Los jugadores son transportados de vuelta a la época de la caída de Rapture y asumen el papel de sujetos de prueba de experimentos de plásmidos en Sinclair Solutions, el proveedor de plásmidos y tónicos del juego original. Los jugadores deben usar todo el arsenal de BioShock para sobrevivir. Participa en esta experiencia única que solo podría ocurrir en Rapture.